叶定伟：晚期癌治疗进展简介

后半期癌症暴发移转到或者多时会对抗是以除此以外癌症治疗法之中十分棘手的问题。全身治疗法的手段以除此以外荷尔蒙治疗法、低剂量、致病治疗法及放射性核素等。对于某些特殊病患者亚群，新型DNA凋亡类固醇PARP消除剂和PD-1/PD-L1消除剂的以前医学飞行测试结果也是极为令人鼓舞的。本文就2019本年度后半期癌症应用领域治疗法的数据数据分析实质性作一阐释性回顾。近年来癌症在我国男性之中的发病率呈迅速上升势态，发病率增更高和贫困人口、境遇方式西方化有关。后半期癌症暴发移转到或者多时会对抗是以除此以外癌症治疗法之中十分棘手的问题。更进一步基础和医学数据数据分析从未证实了部分癌症实质性的关键驱动生物体，大量药物悄悄迅速被研发或者从未许可上市（表1），后半期癌症病患者的猎食预后从未给与极为大降低。本文回顾阐释了2019本年度后半期癌症治疗法应用领域的一些重要数据数据分析实质性。

1 性荷尔蒙细胞因子凋亡治疗法

多数癌症亦会随着小时的推移不可避免地发展为多时会对抗性癌症（CRPC），在移转到性癌症之中很多病患者在拒绝接受性荷尔蒙剥夺治疗法（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就有可能暴发。以除此以外AR细胞因子通路仍然是实质性期癌症的数据数据分析区域性。

1.1 消除性荷尔蒙的生物制备

阿比特龙有（Abiraterone）是CYP17A1的消除剂，同时凋亡17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而消除移出新的性荷尔蒙制备。2011年起阿比特龙有相继被西欧药品管理局和食品药品管理局许可可用柏加他赛低剂量后的移转到性多时会对抗性癌症（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患者的治疗法以及仍未拒绝接受过低剂量的mCRPC病患者的治疗法。以除此以外阿比特龙有的数据数据分析要点在后半期癌症的协同用药之中。LATITUDE数据数据分析终期最近阿比特龙有协同强的松＋ADT对比ADT治疗法在移转到性多时会极端性癌症（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能极为大猎食授予益。亚小组最近，阿比特龙有协同强的松＋ADT治疗法对于更高节省成本mCSPC病患者总猎食授予益极为大，但对于低节省成本mCSPC病患者对比ADT治疗法无法极为大授予益[1]。

1.2 性荷尔蒙细胞因子截断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR消除剂，已授予许可可用拒绝接受/仍未拒绝接受柏加他赛低剂量的CRPC病患者的治疗法。在扩展到mCRPC病患者的III期AFFIRM飞行测试、PREVIL飞行测试之中，无论是在柏加他赛低剂量前后用作恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患者猎食授予益。在扩展到无移转到CRPC病患者的PROSPER飞行测试之中，2019年Lancet oncology的更换数据数据分析最近恩杂鲁胺不极少可以该线病患者猎食小时，同时还并能该线病患者的境遇质量可视化量表小时，（恩杂鲁胺小组vs阿司匹林小组，22.11个同年vs 14.75个同年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR消除剂，它能单独与AR的配体转化域转化，并解救AR交叉、DNA转化及AR介导的转录多线程。以非移转到性CRPC为数据数据分析对象的SPARTAN飞行测试扩展到了1207例更高移转到风险的CRPC病患者，病患者按2：1随机分小组，在拒绝接受性荷尔蒙剥夺治疗法的相结合分别拒绝接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者阿司匹林的治疗法，数据数据分析最近阿帕鲁胺小组无移转到之中位猎食小时为40.5个同年，阿司匹林小组为16.2个同年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺小组的无症状实质性小时也极为大长于阿司匹林小组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺可用治疗法mCSPC的III期医学飞行测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之中期数据分析示意阿帕鲁胺小组无影像学实质性猎食百分比极为大更高于阿司匹林小组[4]，2019年9同年阿帕鲁胺授予FDA许可可用移转到性多时会极端性癌症的治疗法。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种性荷尔蒙细胞因子拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，以前医学飞行测试的结果示意达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7同年达洛鲁胺授予FDA许可可用治疗法非移转到性CRPC病患者，这主要是基于ARAMIS的III期医学飞行测试结果。ARAMIS共计扩展到1509名非移转到性mCRPC病患者，在达首次检视西端的数据分析之中达洛鲁胺小组无移转到实质性小时为40.4个同年，阿司匹林小组为18.4个同年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 APC性荷尔蒙治疗法

致病细胞核可以通过转变AR缩减、突变和翻译后润色等行为来调控AR活性，从而适应慢性性荷尔蒙的剥夺环境。但是同时低睾酮环境和AR过度强调亦会导致CRPC细胞核在极限生理水平的性荷尔蒙环境下脆性降低，实质性消除DNA副本、诱导支链DNA折断，从而消除细胞核生长、促进凋亡。睾酮注射液协同ADT的APC性荷尔蒙治疗法（bipolar androgen therapy，BAT）可以授予得更高/低水平睾丸荷尔蒙之间的并能循环。针对恩杂鲁胺实质性后的mCRPC病患者用作BAT数据数据分析的II期数据数据分析（NCT02090114）最近达到了其主要西端，病患者（n = 30）每4周拒绝接受环戊丙酸睾酮（400mg肌肉注射）协同ADT治疗法，入小组受试者30％（n=9）的PSA降低、36％（n=5）的可测量病症普遍存在影像学反应会。在BAT实质性后病患者再次拒绝接受恩杂鲁胺治疗法[7]。III期TRANSFORMER飞行测试将阿比特龙有对抗的mCRPC病患者随机分配到恩杂鲁胺小组和BAT小组，并指出新BAT治疗法可以降低mCRPC病患者影像学无实质性猎食期（NCT02286921）。更进一步的数据数据分析辨识具备DNA损坏后整修（DNA damage repair，DDR）DNA和/或细胞核周期调控同样DNA突变的癌症之中BAT治果较为看重[8]。

2 化学疗法

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病患者之中首个该线总猎食的低剂量类固醇，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病患者的国际标准疗法。对于mCSPC病患者，同样是节省成本更高的病患者，拒绝接受柏加他赛低剂量和ADT协同，OS并能相比授予益[9]。多之中心地带II期随机数据数据分析柏加他赛协同恩杂鲁胺对比柏加他赛单药预备队治疗法mCPRC病患者的CHEIRON数据数据分析也于2019年ASCO公告数据数据分析结果，柏加他赛协同恩杂鲁胺6个同年病患者仍未实质性率极为大提更高，数据数据分析达到其主要西端，并辨识柏加他赛协同恩杂鲁胺十分困难且安全可耐受，但并无法提更高OS[10]。古拉他赛（Cabazitaxel）是第二代半制备微管细胞核内转化蓖麻烷，在扩展到用作柏加他季后实质性的mCRPC病患者的PICPIC III期医学飞行测试之中，古拉他赛相比较米索蒽醌极为大降低了OS（古拉他赛小组15.1个同年，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌小组12.7个同年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 致病疗法

主动致病释放出来可保护其免受致病的检测和贼坏。释放出来功能以除此以外致病消除细胞核（调节性T细胞核和髓样消除细胞核）、水溶性生物体（白介素-6、白介素-10，血管内皮生长生物体和转化生长生物体等）和信号传导途径（致病高级别），致病治疗法是通过增强或原先介导抗致病来达到杀伤力细胞核的目的。

3.1 治疗法性抗病毒

Sipuleucel-T是第一个授予许可的致病治疗法抗病毒，在无症状或症状轻微的mCRPC男性之中辨识出新猎食授予益。Sipuleucel-T由被重小组融合细胞核内体除此以外介导的自体除此以外周血单核细胞核小组成，该融合细胞核内值得注意与还原性粒-巨噬细胞核集落刺激生物体融合的还原性磷酸酶。IMPACT III期飞行测试辨识Sipuleucel-T小组病患者之中位猎食期相比较对照小组该线了4.1个同年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）许可可用CRPC的治疗法。

3.2 致病高级别消除剂

致病高级别是致病之中的易挥发或消除性分子可，致病高级别并能解救宿主致病对致病细胞核作出新反应会。消除性高级别分子可的阻滞并能介导致病查杀细胞核，这已沦为癌症症致病疗法的新目标。伊匹木抗病毒（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的HIV，CTLA-4是一种并能下调致病功能的细胞核内细胞因子。在扩展到仍未拒绝接受过低剂量、无肉块移转到的mCRPC病患者的III期医学飞行测试并仍未示意伊匹木抗病毒相比较阿司匹林具备猎食压倒性。以除此以外伊匹木抗病毒的数据数据分析主要集之中在协同用药治疗法后半期癌症。Nivolumab是针对程序性死亡者细胞因子（programmed death receptor，PD-1）的有机体HIV，可解救PD-L1与增殖T细胞核上的PD-1转化，从而使致病袭击致病细胞核。今年公告的Nivolumab协同依匹莫抗病毒治疗法柏加他赛仍未低剂量前/低剂量后实质性的mCRPC的II期医学飞行测试随访6个同年后的数据分析结果示意，仍未用作低剂量、单独用作该小混搭的病患者与用作低剂量后再用作该小混搭的病患者客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重小组有缺陷或之中位突变节省成本病患者的ORR较更高[11]。在FDA许可PD-1消除剂Pembrolizumab可用普遍存在MMR缺少的任何小形态学后， Pembrolizumab被可用治疗法DNA错配整修（mismatch repair，MMR）和/或微帅星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患者[12]。在一项扩展到23名mCRPC病患者的Ib期飞行测试之中，单药用作Pembrolizumab的总体缓解率为13％（n=3），9名病患者（39％）病况稳定。这些初步数据促使了KEYNOTE-199数据数据分析（NCT02787005）的开展，该数据数据分析扩展到的病患者为具备可测量软小组织病灶的mCRPC病患者和极少突骼移转到的病患者，2019年公告的之中期检视最近Pembrolizumab辨识出新抗活性和一定的病症控制率，可靠性可拒绝接受，有希望检视到病患者OS授予益[13]。除PD-1消除剂除此以外，PD-L1消除剂也是以除此以外的数据数据分析区域性。数据数据分析mCRPC病患者的凋亡PD-L1的人源化抗体Atezolizumab协同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期飞行测试也悄悄进行时之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP消除剂

在普遍存在DNA整修缺少的细胞核之中，消除多聚腺苷单磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤力细胞核。对传统治疗法不极端的mCRPC病患者用作PARP消除剂玛拉布鲁（Olaparib）治疗法有着较更高的反应会率，尤其是在具备DNA整修缺少的病患者亚群之中。在这项数据数据分析之中，普遍存在DNA整修DNA纯合子缺少、有害突变或两者均有的病患者之中88%对玛拉布鲁有反应会，DNA整修DNA以除此以外BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血DNA和CHEK2。实质性比较普遍存在BRCA1/2与ATM突变的mCRPC病患者对玛拉布鲁的反应会，相比具备ATM突变的病患者，带有BRCA1/2突变的mCRPC病患者拒绝接受玛拉布鲁治疗法后PSA反应会较好，PFS更长，ATM突变型mCRPC病患者则无需实质性尝试其他替代疗法[14]。玛拉布鲁协同阿比特龙有对比单药阿比特龙有在mCRPC病患者之中的PROPEL III期医学飞行测试（NCT01972217）以除此以外从未启动，入小组病患者按照1：1的百分比随机入小组玛拉布鲁协同阿比特龙有或者单药阿比特龙有小组，主要数据数据分析西端为PFS，次要西端为至更实质性治疗法的小时或者死亡者[15]。评估Pembrolizumab协同玛拉布鲁在仍未拒绝接受柏加他赛治疗法的mCRPC病患者之中可靠性的飞行测试仍在进行时之中（NCT02861573）。此除此以外，其他几种PARP消除剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA整修缺少的mCRPC病患者的可靠性及也悄悄评估之中。

4 其他

mCRPC病患者之中突移转到暴发百分比更高达90％，突移转到的管理对于预防突骼同样事件至关重要。双膦酸盐并能被吸收到突骼内层，并通过严重影响贼突细胞核转换成、细胞核存活和细胞核突架动力学消除贼突细胞核活性，降低突同样事件暴发风险。核生物体kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的细胞因子介导剂是贼突细胞核强调的RANK转化细胞核生物体，是维持突骼完毕整性的关键信号分子可。Denosumab是针对RANKL的HIV，在预防突同样事件以及延迟首次突同样事件的小时方面被证实优于唑来膦酸。镭223发射出新的α粒子可导致细胞核DNA损坏。ALSYMPCA飞行测试辨识，与阿司匹林相比，拒绝接受镭223治疗法的mCRPC病患者的猎食期有所降低（之中位OS 14.0个同年 vs 11.2个同年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223授予得许可可用患有mCRPC但无肉块移转到的病患者。

5 阐释

在无论如何的几年之中，以除此以外阿帕鲁胺在内的数种药物通过并能批核可用后半期癌症的治疗法，但是关于最佳用药顺序和小混搭意图以及斜向抗药性如何还需实质性冒险。此除此以外，细心风险评估病症的多线程并尽早考虑到实质性或耐药性极为重要，预备队治疗法告终后，更实质性可并不无需的治疗法类固醇以除此以外新型荷尔蒙治疗法或者新的医学飞行测试等需实质性根据范本并转化病患者的一般情况、原先的治疗法和医学反应会、预计生命周期、境遇质量等进行时综合评估。随着治疗法并不无需的降低，迫切无需对治疗法并不无需进行时降低效率并较好地了解举例来说类固醇的依序意图。在错误的小时、错误的病患者之中考虑到错误的治疗法方法是后半期癌症治疗法的最大者挑战。针对有所不同类固醇进行时尾对尾的数据数据分析、评估有所不同类固醇小混搭的可靠性和的创新性随机医学飞行测试并能帮助我们并不无需最佳治疗法意图。细胞核的表型特征及致病学标志的深入数据数据分析有助于个体化提议的制定，以指导治疗法管理者，降低医学预后。

注解

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叶定伟

泌尿MDT首席应用领域专家。复旦大学数据数据分析所副院长、之中国抗癌症协亦会泌尿专业主任亦会主委、之中国医学该学亦会癌症处长亦会主委、之中国医学该学亦会尿路上皮癌症处长亦会副组长主任、之中国医学该学亦会哮喘处长亦会副组长主任和致病治疗法处长亦会副组长主任、之中国医学该学亦会名誉会长、之中国抗癌症协亦会三兄弟遗传性协作小组副组长主任、NCCN哮喘诊疗范本之中国版编写小组副小组长、NCCN癌症和膀胱癌症东亚诊疗共识处长亦会主任、黄浦区医师协亦会泌尿除此以外科医师分亦会副亦会长、国科金北京市高级人民法院应用领域专家、亚太癌症该学亦会（APPS）执行主任、亚太保鲜除此以外科该学亦会副亦会长。

主持发达国家级、省部级科学研究基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。协同国际/本土多之中心地带医学实验和数据数据分析30余项。以第一完毕授予黄浦区特等奖二等奖、教育部科技成果二等奖、黄浦区医人文科学技奖二等奖、之中华医学奖二等奖，2012年授予发达国家特等奖二等奖（第三完毕）。授予发达国家帅陶铸有突出新贡献之中青年应用领域专家、吴阶平泌尿除此以外科医学奖、黄浦区受命人才、黄浦区医学受命人才、黄浦区优秀人文科学党委书记、全国帅生计生系统设计精良指导工作称号，尽情国务院政府特殊津贴。