Mol Cell :雄激素受体结构对癌的救赎

皮质醇酶（AR）是受皮质醇激活的转录因子，在雄性的生长发育之中不可忽视了关键性，这个酶同时在雄性和雌性的数个有组织之中普遍存在，包括肌肉有组织、瓣膜、神经系由统和生殖系由统，它压制着雄性共通点的发育与生长，同时还抑制着雄性和雌性的头时有发生长和恐惧感，更为不可忽视的是皮质醇酶（AR）被确信是前列腺癌的时有发生和发展的关键激活蛋白。前列腺癌是男性丧生的第二大状况，而前列腺癌正是由皮质醇酶（AR）对基因组的反常诱导招致，为必需病人这种前列腺癌症，我们需要更为快地了解皮质醇酶（AR）的特异性。

AR分属荷尔蒙连锁反应酶超远亲，所有类似于的酶都包括三个基本上组成之外，分别是高度特化的N-terminal domain（NTD），座落之西南部的保守DNA binding domain（DBD）， 和一个C末端的ligand binding domain（LBD）。在此先前的研究成果暗示，皮质醇酶（AR）联结了睾酮素之后从热休克蛋白上解离并过渡到过氧化物，并转回蛋白连锁反应与 DNA联结，并进一步募集都由激活因子以及其他促进蛋白过渡到活性上皮蛋白，进而对生长发育必需的特定基因组不可忽视诱导作用。AR过氧化物内部各个区域内如何粒子，以及如何募集其他的都由激活因子（co-activator）然后诱导线粒体无论如何确实，因此研究成果AR过氧化物以及其活性上皮蛋白的贴图结构上，将有助于我们解释皮质醇酶（AR）在前列腺癌症之中的特异性。

为了更为快地解释皮质醇酶（AR）在前列腺癌症之中的特异性，2020年7月末14日，英国多尔衮医学院的研究成果者Bert W. O’Malley研究员开发团队和王钊副总监研究员开发团队（于新哲Clark和易萍Clark为都由一作）合作在Molecular Cell华尔街日报上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对皮质醇酶（AR）进行了结构上解出和生化研究成果，第一次展出了全长皮质醇酶（AR）的过氧化物以及活性上皮蛋白与DNA联结的贴图结构上，展出了AR过氧化物内部粒子，并联结物理化学实验，揭示皮质醇酶（AR）与其就其的都由激活因子的粒子原理，为前列腺癌以及其他就其哮喘的可能的病人方案给予了全新的视角。

该论文运用冷冻电子显微镜电子技术对全长AR过氧化物（ARE-DNA/AR）以及活性上皮蛋白（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）进行了结构上遗传学研究成果，首次展出了两个上皮蛋白的完整结构上。在这项研究成果先前，研究成果者对皮质醇酶（AR）的贴图结构上只有大面积的知觉，虽然LBD和DBD的晶体结构上虽然已经解出，但在此先前的结构上信息无论如何缺少NTD的之外，而这之外局限性的结构上被在此先前的生化实验确信可能对皮质醇酶（AR）的活性有关键性。AR的NTD在不同脊柱哺乳动物之中相对保守，而与同远亲其他连锁反应酶的NTD有较低的类似于性。这项研究成果首次展出了皮质醇酶（AR）的NTD的结构上，找到了这个区域内是皮质醇酶（AR）与其他蛋白粒子的连锁反应心区域内，其他减慢活性的都由激活因子通过NTD与皮质醇酶（AR）时有发生粒子过渡到上皮蛋白，诱导了前列腺癌的线粒体。研究成果者找到NTD座落皮质醇酶（AR）的最前末端，这个位置是不可忽视都由激活因子如p300和SRC-3联结的区域内，一旦都由激活因子联结在NTD过渡到活性上皮蛋白，则不会促进前列腺癌的时有发生。

这个找到与在此先前同一个研究成果组找到的雄激素酶（ERα）活性上皮蛋白的联结特异性全然不同，雄激素酶活性上皮蛋白被确信是乳腺前列腺癌的起始因素。虽然皮质醇酶（AR）和雄激素酶（ERα）同属连锁反应酶远亲，有着类似于的结构上组成，但是它们实际可用不同的活性区域内来诱导三角洲线粒体。实际上的研究成果找到的ERα则主要依赖其C末端的区域内，而此次研究成果暗示AR有一个庞大的N末端NTD区域内作为主要活性区域内。受雄激素酶ERα的影响，加上缺少NTD之外结构上信息，现阶段，绝大多数的连锁反应酶拮抗抗生素都是针对C末端的LBD区域内研发的，本次研究成果暗示这个区域内并不是皮质醇酶（AR）的主要功能区，本文强烈全力支持对皮质醇酶（AR）的NTD进行前列腺癌抗生素靶点选取。

此项研究成果给予了一个起点来解释皮质醇酶（AR）作为分子电脑在前列腺癌之中的作用。新的找到将不会对前列腺癌的病人给予全新的简而言之，激发了一个更为狭小的制药学前景。除此之外，这项研究成果也有助于降低对其它就其哮喘以及基因组诱导的基础特异性的解释。

多尔衮医学院物理化学与分子遗传学系由Clark后于新哲Clark与多尔衮医学院分子与蛋白遗传学系由副总监研究员易萍Clark为本文的都由一作，英国多尔衮医学院Chancellor以及分子与蛋白遗传学系由前任科主任Bert W. O’Malley医学Clark与多尔衮医学院物理化学与分子遗传学系由副总监研究员王钊Clark为都由通讯系统原作者。

重构出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.