Mol Cell :雄激素受体结构设计对癌的启示

特异性细胞内（AR）是倍受特异性激活的转录表征，在雄性的胚胎发育中都起到了起着，这个细胞内同时在雄性和雌性的数个有组织中都不存在，都有骨骼肌、肺部、中都枢神经系统和胎盘，它控制着雄性双角的发育与生长，同时还闭环着雄性和雌性的头牵涉到长和冲动，更最重要的是特异性细胞内（AR）被相信是腺癌的牵涉到和其发展的关键启动细胞内。腺癌是年长者死亡的第二大情况，而腺癌正是由特异性细胞内（AR）对遗传物质的异常转录招致，为有效疗程这种腺白血病，我们须要更容易地洞察特异性细胞内（AR）的分子结构。

AR属于荷尔蒙氢细胞内超家族，所有相似的细胞内都都有三个基本上组成均，分别是整体特化的N-terminal domain（NTD），地处中都部的保守DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。早先的研究成果确实，特异性细胞内（AR）相辅相成了睾酮素在此之后从高热诱发细胞内上解离并构成单体，并进入细胞氢与 DNA相辅相成，并实质性募集协同激活表征以及其他促进细胞内构成活性复合，进而对胚胎发育必需的特定遗传物质起到转录起到。AR单体之外各个区域如何相互起到，以及如何募集其他的协同激活表征（co-activator）然后转录遗传物质表达始终相符，因此研究成果AR单体以及其活性复合的可视化构造，将有助于我们理解特异性细胞内（AR）在腺白血病中都的分子结构。

为了更容易地理解特异性细胞内（AR）在腺白血病中都的分子结构，2020年7月14日，美国扎萨克医学院的研究成果者Bert W. O’Malley研究员团队和王钊助理研究员团队（于新哲芝加哥大学柯尼馨芝加哥大学为协同一作）合作在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对特异性细胞内（AR）透过了构造类比和生化研究成果，第一次展览了交界处特异性细胞内（AR）的单体以及活性复合与DNA相辅相成的可视化构造，展览了AR单体之外相互起到，并相辅相成生物化学实验，阐述特异性细胞内（AR）与其系统性的协同激活表征的相互起到定律，为腺癌以及其他系统性传染病的可能的疗程方案发放了全新的思路。

该论文套用冷冻电子显微镜电子技术对交界处AR单体（ARE-DNA/AR）以及活性复合（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）透过了构造生物学研究成果，首次展览了两个复合的原始构造。在这项研究成果之前，研究成果者对特异性细胞内（AR）的可视化构造只有局部的观念，虽然LBD和DBD的晶体构造虽然已经类比，但早先的构造接收者始终缺少NTD的均，而这均缺少的构造被早先的生化实验相信可能对特异性细胞内（AR）的活性有起着。AR的NTD在多种不同横膈膜食肉动物中都相对保守，而与同家族其他氢细胞内的NTD有更高的相似性。这项研究成果首次展览了特异性细胞内（AR）的NTD的构造，注意到了这个区域是特异性细胞内（AR）与其他细胞内相互起到的氢心区域，其他提升活性的协同激活表征通过NTD与特异性细胞内（AR）牵涉到相互起到构成复合，转录了腺癌的遗传物质表达。研究成果者注意到NTD地处特异性细胞内（AR）的最前端，这个一段距离是最重要协同激活表征如p300和SRC-3相辅相成的区域，一旦协同激活表征相辅相成在NTD构成活性复合，则会促进腺癌的牵涉到。

这个注意到与早先同一个研究成果组注意到的皮质醇细胞内（ERα）活性复合的相辅相成分子结构全然多种不同，皮质醇细胞内活性复合被相信是乳腺腺癌的起始因素所。虽然特异性细胞内（AR）和皮质醇细胞内（ERα）同属氢细胞内家族，有着相似的构造组成，但是它们实际使用多种不同的活性区域来转录下游遗传物质表达。以前的研究成果注意到的ERα则主要依赖其C端的区域，而此次研究成果确实AR有一个强大的N端NTD区域作为主要活性区域。倍受皮质醇细胞内ERα的影响，加上缺少NTD均构造接收者，现阶段，绝大多数的氢细胞内拮抗药物都是针对C端的LBD区域研发的，本次研究成果确实这个区域并不是特异性细胞内（AR）的主要中心区，本文强烈支持对特异性细胞内（AR）的NTD透过腺癌药物途径筛选。

此项研究成果发放了一个起点来理解特异性细胞内（AR）作为水分子机器在腺癌中都的起到。新的注意到将会对腺癌的疗程发放全新的思路，产生了一个更广阔的制药学前景。除此之外，这项研究成果也有助于增加对其它系统性传染病以及遗传物质转录的基本分子结构的理解。

扎萨克医学院生物化学与水分子上海复旦大学芝加哥大学后于新哲芝加哥大学与扎萨克医学院水分子与细胞上海复旦大学助理研究员易馨芝加哥大学为本文的协同一作，美国扎萨克医学院Chancellor以及水分子与细胞上海复旦大学前任学院院长Bert W. O’Malley医学芝加哥大学与扎萨克医学院生物化学与水分子上海复旦大学助理研究员王钊芝加哥大学为协同通讯编者。

原始出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.